Antibiyotik Dirençli Bakterilere Karşı Yeni Bir Umut
Tüberküloz dışı mikobakterilerin neden olduğu enfeksiyonların, son yirmi yılda %50’nin üzerinde arttığı ve yaşlı popülasyonda iki kattan fazla artış gösterdiği bilinmektedir.1
Antimikrobiyal direnç, yaşamı etkileyen dünya çapında bir sorundur.2 2019 yılında dünya çapındaki ölümlerin 1.3 milyonunun antimikrobiyal dirence bağlı olduğu hesaplanmıştır.2 Hızla çoğalan bu türlerin en sık görülenlerinden biri olan Mycobacterium abscessus (Mab), çok sayıda antibiyotiğe karşı doğal olarak dirençlidir.1 Mevcut standart tedaviler, yüksek başarısızlık oranı ve önemli yan etkileri ile tatmin edici olmaktan uzaktır.1
Mycobacterium abscessus enfeksiyonlarının, kistik fibröz gibi akciğer hastalıkları olanlarda sık görüldüğü bilinmektedir.2 Mab’nin oldukça kalın ve geçirgen olmayan bir hücre kılıfı vardır ve bu sayede antibiyotiklerin geçişini engellemektedir; yine bunun sonucu olarak fagositoz yapan immün hücrelerin içine saklanma becerisine de sahip olduğu belirtilmektedir.2 Günümüzde kullanılmakta olan ve 3 veya 4’lü antibiyotik kombinasyonları halinde 12-18 ay süreyle uygulanan tedaviler, hastaların yarıdan fazlasının iyileşmemesi ve %70’den fazlasının önemli yan etkiler yaşamasıyla sonuçlanmaktadır.2
Bilindiği gibi antibiyotik direnci, bakteriler bir antibiyotiğe maruz kaldığında, bakterinin antibiyotiği yenmek veya atlatmak üzere yollar geliştirmesiyle ortaya çıkmaktadır.2 Direnç geliştirme stratejileri arasında, hücre zarının bir bariyer olarak kullanılması, etkin molekülün yok edilmesi veya hücre dışına atılması gibi, antibiyotiğin etkisiz kalmasını sağlayacak stratejiler yer almaktadır.2 Bu direnç mekanizmaları, yeni nesil bakterilere geçebilmekte veya ortamdaki diğer bakterilerle paylaşılabilmektedir.2
Yaklaşık on yıl önce, bakterilerden enerji elde etmek üzere UC Santa Barbara laboratuvarında çalışmakta olan araştırmacılar, araştırmalarında tekrarlayan bir zorlukla karşılaştıklarını gözlemlemişler ve bakterilerden enerji elde etmek için geliştirdikleri bazı bileşiklerin mikroorganizmaları öldürdüğünü saptamışlardır.2 Bunun üzerine daha sonraki araştırmalarda, konjuge oligoelektrolitler (COE) olarak adlandırılan bu bileşiklerin belirgin antimikrobiyal özellikleri üzerine eğilmişlerdir.2 Bu sayede yeni bir antibiyotik sınıfının temeli oluşturulmuştur; bu antibiyotik sınıfı geniş bir bakteriyel enfeksiyon yelpazesine karşı savaşta umut vermenin yanı sıra, bulunan mevcut antibiyotikleri etkisiz hale getiren direncin de aşılmasını sağlayabilecektir.2 Üzerinde çalışılan moleküler çerçevelerin, uygun şekilde tasarlanarak yeni bir antibiyotik sınıfı doğurabileceğinin fark edilmesi sık rastlanmayan ve medikal açıdan çok önemli bir olaydır.2
Zhang ve arkadaşları tarafından 2024 yılında Science Translational Medicine dergisinde yayınlanan makalede, konjuge oligoelektrolitlerle (COE'ler) oluşturulan esnek moleküler çerçeveye sahip güçlü bir anti-Mab bileşiği bildirilmiştir.1 Yapısal olarak çeşitli, sitotoksik olmayan COE'lerle tanımlanan bir kurşun bileşiği olan COE-PNH2 çoğalan, çoğalmaksızın direnen ve hücre içinde bulunan Mab’ye karşı bakterisid etki sağlamıştır.1 COE-PNH2’nin düşük direnç gelişimine sahip olduğu gösterilmiştir; direnç sıklığının 1.25 × 10-9'un altında olduğu ve seri aktarımlarda saptanabilir bir direnç sergilemediği saptanmıştır.1
Etki mekanizması çalışmalarında, COE-PNH2’nin bakteri zarfının fiziksel ve işlevsel bütünlüğünü etkilediği, mikomembranı ve ilgili temel biyoenerji yollarını bozduğu düşünülmüştür.1 Bu etkiler sayesinde mikrobiyal direnç gelişiminin geleneksel antibiyotiklere kıyasla 10 ile 1000 kat daha güç olacağı düşünülmüştür.2
Diğer bir konu, bakterilerin çevrelerinde oluşturduğu biyofilm katmanının besin öğelerine erişimlerini zorlaştırmaları nedeniyle metabolizmalarının yavaşlaması ve böylece antibiyotikleri daha fazla tolere edebilmeleri sonucu antibiyotik etkililiğinin azalmasıdır.2 Dirençli ve tekrarlayıcı enfeksiyonların sıklıkla biyofilmlerle ilişkili olduğu bilinmektedir.2 COE bileşiğinin biyofilm oluşturan bakterileri de öldürebildiği, ayrıca biyofilm oluşumunu engellediği kanıtlanmıştır. 2
COE-PNH2’nin Mab akciğer enfeksiyonu olan fare modelinde iyi tolere edildiği ve etkili olduğu saptanmıştır.1 Bu çalışma, umut verici bir anti-mikobakteriyel olan bu COE yapısının istenen in vitro ve in vivo etkililik ve güvenlilik indeksini vurgulamaktadır.1
Araştırıcılar etki mekanizması ile diğer yeni özellikleri araştırmaya ve molekül tasarımını geliştirmeye devam etmektedirler.2 COE antibiyotiklerinin, gelecekte dirençli bakteriyel enfeksiyonlarda bile güvenli ve etkili tedaviler olacağı umut edilmektedir.2 Bugüne kadar yapılan çalışmalar olumlu sonuçlar vermiştir; ancak araştırıcılar klinik çalışmalara başlamadan önce moleküllerin üzerinde daha fazla çalışma yapılması gerektiğini belirtmektedirler.2
Referanslar:
- 1. Zhang K, et al. An anti-mycobacterial conjugated oligoelectrolyte effective against Mycobacterium abscessus. Sci Transl Med. 2024;16(735):eadi7558.
- 2. Researchers develop molecules for a new class of antibiotics that can overcome drug resistant bacteria. https://www.sciencedaily.com/releases/2024/02/240221213859.htm (Erişim tarihi: 5.3.2024).
